Die Medizinische Fakultät war innerhalb der Frankfurter Universität die größte Fakultät nach Anzahl der Lehrenden. Sie galt als besonders gut, experimentierfreudig und modern. Dies ist auch darauf zurückzuführen, daß einige der wichtigsten Professoren, wie der Internist Prof. Franz Volhard und der Chirurg Prof. Victor Schmieden, über Jahrzehnte hinweg in Frankfurt wirkten.

Die Stadt Frankfurt kam erst 1884 in den Besitz eines Städtischen Krankenhauses, als sie das am Oberräder Fußweg gelegene Rochus-Hospital, das zur Behandlung von Krätze und venerischen Krankheiten bestimmt war, übernahm. Bis dahin gab es lediglich einige Stiftungsanstalten in der Stadt, u.a. das Hospital zum Heilig-Geist und das Bürgerhospital, die die Krankenversorgung übernahmen. Jetzt wurde ein „Allgemeines Städtisches Krankenhaus“ errichtet, das unter der Leitung von Dr. Alexander Knoblauch zunächst lediglich aus einer Abteilung für Innere Medizin und Hauterkrankungen bestand. 1889 entstand eine Chirurgie, eine Infektionsabteilung, eine bakteriologische Abteilung und eine Desinfektionsanstalt. Ausgestattet mit diesen Abteilungen und 545 Betten änderte sich die Größe des Krankenhauses erst zwölf Jahre später, als im Hinblick auf die zu gründende Stiftungsuniversität weitere Abteilungen gegründet wurden (Frauen-, Kinderklinik 1908, Augen- und HNO-Klinik 1910). Das Zahnärztliche Institut „Carolinum“ wurde 1910 dem Krankenhaus Sachsenhausen angegliedert. 1913 erfolgte die Einrichtung der Poliklinik und des Therapeutikums. Das Siechenhaus Sandhof wurde als Station für Nerven- und Lungenkranke zum Krankenhaus miteinbezogen.
Das Gelände am Mainufer, auf dem das Städtische Krankenhauses gelegen war, war zunächst durch den alten Kohlenhafen mit seiner Hafenbahn eingeengt. Erst als diese kurz vor dem ersten Weltkrieg aus Gründen des wirtschaftlichen Wachstums abgeschafft wurde. konnten Theodor-Stern-Haus, Anatomiehaus, Infektionshaus und 1950 auch die Medizinische Klinik II entstehen.
Die medizinische Fakultät wurde in ihrem Aufbau durch die Stadt unterstützt, die mehrere Einrichtungen, darunter das Städtische Krankenhaus, Bauplätze, Räume, Polikliniken und Gehälter zur Verfügung stellte.
Mit der Gründung der Universität im Jahre 1914 wurde eine Dr. Senckenbergische Anatomie neu errichtet, während das als Pathologisches Institut genutzte Gebäude seine sachlich richtige Bezeichnung erhielt: Senckenbergisches Pathologisches Institut.

Die Medizinische Fakultät während des Nationalsozialismus

Auch innerhalb der Medizinischen Fakultät war der geistige Aderlaß deutlich zu spüren. 44 der 125 Professoren, die im Rahmend er Säuberung ihre Stellung verloren, waren Mediziner. Hierzu zählten u.a. Gustav Embden, Werner Lipschitz, Max Neisser, Oscar Gans und Friedrich Dessauer, der das heutige Max Planck Institut für Biophysik, damals Institut für physikalische Grundlagen der Medizin leitete.

Insbesondere die Nicht-Ordinarien galten in Frankfurt als besonders anfällig für die Nazi-Ideologie. So wurde z.B. eigens für den Parteigenossen Prof. Lampert der Lehrstuhl für Quellenforschung und Bäderlehre eingerichtet. Prof. Holfelder, ein regimetreuer Radiologe, wurde 1929 Ordinarius für „Allgemeine klinische Röntgenkunde“ und am 28.11.1933 Nachfolger von Prof. Volhard als Dekan der Medizinischen Fakultät. Hierbei zeigte er, der sich „Führer der Fakultät“ nannte, radikales Vorgehen bei der Ausschaltung jüdischer Wissenschaftler als.
Auf der Ebene der Ordinarien haben in einigen Fällen selbst ausgesprochene Anhänger der Nationalsozialisten, wie der bekannte Frankfurter Chirurg Prof. Victor Schmieden, seit 1919 Ordinarius in Frankfurt, kollegiale Rücksichtnahme gegenüber den gefährdeten Kollegen höher angesehen als die Parteiideologie.
Auch die Ausbildung der angehenden Ärzte wurde im Sinne der neuen Machthaber verändert. Frankfurt gehörte 1935 zu den sechs deutschen Universitäten, die Erbbiologie und Rassenkunde als zentrales Fach mit Ordinariat einrichteten. Frankfurt galt als Forschungs- und Lehrstätte für NS-Rassenlehre.

Die Medizinische Fakultät nach dem 2. Weltkrieg

Auch die Universitätsklinik wurde durch den zweiten Weltkrieg weitgehend zerstört. Nach der Währungsumstellung 1948 wurde mit dem Wiederaufbau der zerstörten Einrichtungen begonnen. Als erste größere nach der Währungsreform durchgeführte Baumaßnahme ist der Wiederaufbau und die Erweiterung der Frauenklinik zu nennen, es folgte der Neubau der Universitäts-Kinderklinik. Nach Prüfung der Frage, ob ein völliger Neubau des Klinikums an anderer Stelle vorzuziehen sei, entschlossen sich Magistrat und Stadtverordneten-Versammlung mit Zustimmung der Medizinischen Fakultät zu einer Neugestaltung des Klinikums auf dem alten Gelände. Im Zuge dieses Programms wurden neben mehreren Personalwohngebäuden und zentralen Einrichtungen wie Verwaltung und Apotheke der 1. Abschnitt der I. Medizinischen Klinik fertig gestellt und in Betrieb genommen. Durch die Neubauten wurde Platz geschaffen für die Errichtung des sog. Zentralbaues, in dessen erstem Bauabschnitt die Chirurgische Klinik, die II. Medizinische Klinik und das Institut für Physikalische Therapie untergebracht wurden. Mit der Errichtung des Zentralbaues wurde im Herbst 1963 begonnen, ihm folgte im Herbst 1964 der Baubeginn für das Wirtschaftsgebäude.