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Host and viral determinants for susceptibility and resistance to hepatitis C virus infection (BMBF)


Programm der Bundesregierung „Gesundheitsforschung: Forschung für den Menschen“

Hier finden Sie den Link: BMBF


Projekt “Host and viral determinants for susceptibility and resistance to hepatitis C virus infection”


Sprecher:


Prof. Dr. med. Stefan Zeuzem

email:zeuzem@em.uni-frankfurt.de


Koordinator:


PD Dr. med. Wolf Peter Hofmann

email:hofmann@med.uni-frankfurt.de


Sekretariat:


Andrea Daugaard

Tel.: +49-69-6301-87686

email: andrea.daugaard@t-online.de


Medizinische Klinik 1

Klinikum der J.W. Goethe-Universität

Theodor-Stern-Kai 7

60590 Frankfurt am Main

Tel: +49-69-6301-4840

Fax: +49-69-6301-6448

Internet: http://www.kgu-med1.de

Logo Peter



Adressen und Links zu den einzelnen Partnerinstitutionen:


Heidelberg

Prof. Dr. Ralf Bartenschlager

Department of Molecular Virology

University of Heidelberg

Im Neuenheimer Feld 345

69120 Heidelberg

Te.: +49-(0)6221-564569

Fax.: +49-(0)6221-564570

email: Ralf_Bartenschlager@med.uni-heidelberg.de

http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/Molecular-Virology.104862.0.html


Berlin

Prof. Dr. Thomas Berg

Medizinische Klinik mit Schwerpunkt

Hepatologie, Gastroenterologie, Endokrinologie, und Stoffwechsel

Charité Universitätsmedizin Berlin

Campus Virchow-Klinikum

Augustenburger Platz 1

13353 Berlin

Tel.: +49-(0)30-450-553072

Fax.: +49-(0)30-450-553903

email: thomas.berg@charite.de

http://www.charite.de/hges/php/index.php


Hannover

Dr. Markus Cornberg

Department of Gastroenterology, Hepatology, and Endocrinology

Medizinische Hochschule Hannover

Carl-Neuberg Strasse 1

30625 Hannover

Tel.: +49-(0)511-532-6821

Fax.: +49-(0)511-532-6820

email: cornberg.markus@mh-hannover.de

http://www.mh-hannover.de/237.html




München

PD Dr. Helmut Diepolder

Medizinische Klinik II

Klinikum der Universität München – Großhadern

Marchioninistr. 15

81377 München

Tel.: +49-(0)89-7095-0

Fax.: +49-(0)89-7095-6000

email: helmut.diepolder@med.uni-muenchen.de

http://immuno.web.med.uni-muenchen.de/020_Research/022_AG_Diepolder/index.html



Essen

Prof. Dr. Michael Roggendorf

Institut für Virologie

Universitätsklinikum Essen

Hufelandstrasse 55

45122 Essen

Tel.: +49-(0)201-723-3550

Fax.: +49-(0)201-723-5929

email: roggendorf@uni-essen.de

http://www.uni-duisburg-essen.de/virologie/index.htm


Frankfurt

Prof. Dr. med. Christoph Sarrazin

Medizinische Klinik 1

Klinikum der J.W. Goethe-Universität

Theodor-Stern-Kai 7

60590 Frankfurt am Main

Tel.: +49-69-6301-5122

Fax.: +49-69-6301-6448

email:  sarrazin@em.uni-frankfurt.de

http://www.kgu-med1.de/


Bonn

Prof. Dr. med. Ulrich Spengler

Medizinische Klinik und Poliklinik I

Universitätsklinik Bonn

Sigmund-Freud-Str. 25

53105 Bonn

Tel.: +49-(0)-228-227-5850

Fax.: +49-(0)-228-227-9822

email: ulrich.spengler@ukb.uni-bonn.de

http://www.uniklinik-bonn.de/42256BC8002AF3E7/vwWebPagesByID/BEAD6E9A0AB3E2DBC12574AA0045E4DD

D


Freiburg

Prof. Dr. Robert Thimme

Universitätsklinikum Freiburg

Innere Medizin II

Hugstetter Strasse 55

79106 Freiburg

Tel.:  0761/270-3280

Fax:     0761/270-3372

email:thimme@med1.ukl.uni-freiburg.de

http://www.uniklinik-freiburg.de/gastro/live/index.html


Hannover

PD Dr. Heiner Wedemeyer

Department of Gastroenterology, Hepatology, and Endocrinology

Medizinische Hochschule Hannover

Carl-Neuberg Strasse 1

30625 Hannover

Tel.: +49 (0511) 532.6821

Fax: +49 (0511) 532.6820

email: heiner.wedemeyer@mh-hannover.de

http://www.mh-hannover.de/237.html



Zusammenfassung des Verbundprojekts:


Die Infektion mit dem Hepatitis C Virus (HCV) stellt trotz bedeutender Fortschritte bei der antiviralen Therapie eine medizinische Herausforderung dar, welche mit hohen sozioökonomischen Belastungen für das Gesundheitssystem verbunden ist. Allein in Deutschland wird von mind. 500 000 HCV-infizierten Individuen ausgegangen. Als Haupttransmissionswege gelten die Gabe von Blutprodukten bis zum Jahre 1991 (vor routinemässiger Testung auf anti-HCV), intravenöser (iv) Drogenabusus, die sexuelle Übertragung sowie die sog. occupational exposure durch z.B. Nadelstichverletzungen im Gesundheitswesen. Bei 50 - 90 % der Betroffenen kommt es zu einer chronischen HCV-Infektion, die mit dem Risiko der Entwicklung einer Leberzirrhose und eines Leberzellkarzinoms assoziiert ist. Durch die derzeitig verfügbare antivirale Therapie mit pegyliertem Interferon-alfa in Kombination mit Ribavirin kann bei lediglich der Hälfte der chronisch infizierten Patienten das HCV dauerhaft eliminiert werden.

Die Gründe, die bei einigen Patienten nach akuter Infektion zu einer kompletten Ausheilung, in den meisten Fällen aber zu einer persistierenden Infektion führen, sind weitestgehend unbekannt. Eine detaillierte Kenntnis der Determinanten, die zu einer “natürlichen Resistenz” gegenüber einer persistierenden HCV-Infektion prädisponieren, sind für die Entwicklung einer prophylaktischen Vakzinierung, bzw. die Verbesserung der derzeitigen antiviralen Therapie von grösster Bedeutung.

Im Rahmen einer Ausschreibung des Gesundheitsforschungsprogramms Forschung für den Menschen der Bundesregierung mit dem Titel „Forschungsnetze zu Empfänglichkeit und Resistenz gegenüber Infektionen“ haben sich führende, in Deutschland tätige Wissenschafter auf dem Gebiet der HCV-Immunologie und Molekularbiologie zu einem nationalen Forschungsverbund zusammengeschlossen. Der unter dem Titel “Host and viral determinants for susceptibility and resistance to hepatitis C virus infection” eingereichte Projektantrag wurde von externen Gutachtern des Bundesministerum für Bildung und Forschung (BMBF) positiv bewertet. Das BMBF hat daraufhin eine finanzielle Förderung von über 3,1 Millionen Euro für eine dreijährige Förderperiode zugesagt. Der Forschungsverbund setzt sich aus neun Arbeitsgruppen an acht Hochschulen und einer zentralen Koordinationsstelle zusammen (s.u.).

Es besteht Konsens darüber, dass eine natürliche Resistenz gegenüber HCV sowohl von wirts- als auch viruseigenen Faktoren bestimmt wird. Im Hinblick auf  Wirtsfaktoren konnte eine deutliche Assoziation der Stärke und Polyklonalität der zellulären und humoralen Immunantwort mit der erfolgreichen Viruselimination nachgewiesen werden. Im Gegenzug scheint HCV befähigt zu sein, frühe Mechanismen der nicht-adaptiven Immunantwort zu antagonisieren und somit eine chronische Infektion zu begünstigen.

Zurzeit sind jedoch die genauen immunologischen und molekularbiologischen Determinanten unbekannt, die eine Resistenz gegenüber, bzw. eine Persistenz der chronischen HCV-Infektion maßgeblich beeinflussen. Dies ist wesentlich dadurch begründet, dass ein Tiermodell der HCV-Infektion, welches immunologische Vorgänge im Menschen adäquat widerspiegelt, fehlt. Weiterhin stehen nur unzureichend gut charakterisierte Patienten-Kohorten mit entsprechendem Patientenmaterial (Serumproben, DNA-Banken, periphere mononukleäre Zellen, etc.) zur Verfügung.

Als Grundvoraussetzung sollen in dem Projekt daher prospektiv Patienten-Kohorten erweitert werden, die in bereits bestehenden nationalen Netzwerken (insbesondere Kompetenznetz für Hepatitis) zusammengeführt wurden. Patientendaten und Materialbanken werden anonymisiert und entsprechend den Vorgaben der entsprechenden Ethikkommissionen ergänzt.

Durch einen multidisziplinären Ansatz mit einer zentralen Koordinationsstelle für Patientenmaterial und translationale Aktivitäten (Prof. Dr. S. Zeuzem) werden im Projekt wesentliche immunologische und molekularbiologische Faktoren beleuchtet, die nach heutigem Wissensstand im Zusammenhang mit der Resistenz und Empfänglichkeit gegenüber der HCV-Infektion stehen. Dazu gehören insbesondere Untersuchungen zur humoralen Immunantwort (Prof. Dr. M. Roggendorf, Essen) sowie zur spezifischen CD4(+)- und CD8(+)-T-Zellantwort (PD Dr. H. Diepolder, München; Prof. Dr. R. Thimme, Freiburg). Ergänzend soll das potentielle Vorhandensein einer CD8(+)-T-Zell-abhängigen heterologen protektiven Immunität gegenüber HCV erforscht werden sowie die Bedeutung der natürlichen Killerzellen für den Krankheitsverlauf weiter charakterisiert werden (Dr. M. Cornberg, Hannover, Prof. U. Spengler, Bonn). Ebenfalls werden Vorkommen und Mechanismen einer transienten Virämie und die diesbezügliche Bedeutung der nicht-adaptiven Immunantwort untersucht (PD Dr. H. Wedemeyer, Hannover). Weitere zu untersuchende Faktoren beinhalten Wirtspolymorphismen in Genen, die für verschiedene Zytokine kodieren, oder dem humanen Histokompatibilitätskomplex (MHC) angehören (PD Dr. T. Berg, Berlin). Es ist hochwahrscheinlich, dass solche Polymorphismen den natürlichen Verlauf der HCV-Infektion, aber auch das Therapieansprechen auf eine antivirale Therapie beeinflussen. Es wird zudem allgemein angenommen, dass das HCV selbst, insbesondere durch seine hohe genetische Variabilität bedingt, Mechanismen der humoralen und zellulären Immunantwort antagonisieren kann. Hierbei soll insbesondere das virale Entkommen der Immunantwort untersucht werden. Weiterhin konnte mehrfach gezeigt werden, dass verschiedene Proteine des HCV die Expression von Interferon-stimulierten Genen modulieren, bzw. mit deren Effektorfunktion interferieren. Dadurch kann möglicherweise das HCV selbst Funktionen der nicht-adaptiven Immunabwehr inhibieren, welches weiter untersucht werden soll (Prof. R. Bartenschlager, Heidelberg; Prof. Dr. C. Sarrazin, Frankfurt).

Der multidisziplinäre Ansatz mit einer zentralen Koordinationsstelle bietet eine einzigartige Möglichkeit, existierende methodologische Resourcen und Patientenmaterial gezielt zu bündeln. Die vom Kompetenznetz für Hepatitis gegründete methodologische Plattform (Hep-Net immunology group, Hep-Net genetic group und Hep-Net virology group) bietet den Rahmen für eine interdisziplinäre Zusammenarbeit.



Pressemitteilungen Verbundprojekt und weiterführende Links :


http://idw-online.de/pages/de/news218358

http://www.innovations-report.de/html/berichte/medizin_gesundheit/bericht-87213.html

http://www.hessen-biotech.de/mm/Biotech_NEWS3_07Internet.pdf

BMBF

Kompetenznetz Hepatitis

http://www.gesundheitsforschung-bmbf.de/de/592.php


Übersicht der Einzelprojekte:



                                                          


Integration der methodologischen Plattform des HepNet:




Tabelle internes Netzwerk


Link: Kompetenznetz Hepatitis