Charakterisierung und funktionelle Analyse von potentiellen Phosphorylierungsstellen beim humanen DNA-Mismatch-Reparatur Protein MLH1/ Dr. Angela Brieger

Mit rund 70.000 Neuerkrankungen pro Jahr gehört Dickdarmkrebs zur zweithäufigsten Krebsart in Deutschland. Das Lynch-Syndrom ist dabei die verbreiteteste erbliche Prädisposition und für ~5% aller Dickdarmkrebs-Erkrankungen verantwortlich.

Ursache für die Entstehung des Lynch-Syndroms ist das Fehlen oder die eingeschränkte Funktion eines DNA-Fehler-Reparatur-Proteins, das verhindert, dass Kopierfehler bei der Vervielfältigung der Erbinformation von der Mutterzelle auf die Tochterzelle weitergegeben werden. Ein Proteindefekt führt zur Ansammlung von Fehlern im Erbgut und ist letztlich für die frühzeitige Tumorentstehung bei Patienten mit Lynch-Syndrom verantwortlich. Darüber hinaus ist uns mittlerweile bekannt, dass diese DNA-Fehler-Reparatur-Proteine, insbesondere das MLH1 Protein, auch Prozesse auslösen können, die zum Absterben, d.h. zum programmierten Zelltod, der Zellen führen, wenn die Fehlerkorrektur nicht gelingt. Passend hierzu konnten wir bereits in vorangegangenen Projekten zeigen, dass das MLH1- Protein in der Lage ist mit zahlreichen Partner-Proteinen zu interagieren. Wir gehen davon aus, dass diese Interaktionen sehr verschiedene Prozesse auslösen können. Wie es aber genau zu der unterschiedlichen Partnerwahl kommt und welche molekularen Grundlagen hinter dem Funktionswandel des Proteins stehen, ist uns jedoch bislang nicht bekannt. Vorstellbar wäre, dass das Protein passend für den jeweiligen Mechanismus, durch beispielsweise Phosphorylierung, verändert wird. Diese Art der Modifizierung kann Proteinfunktionen signifikant beeinflussen und somit regulieren.

Mit Hilfe des von der Deutschen Krebshilfe geförderten Forschungsprojektes wollen wir der Fragestellung nachgehen, ob und welche strukturellen Veränderungen DNA-Fehler-Reparatur-Proteine durch Phosphorylierung durchlaufen können und wie sich dies auf die Funktion der Proteine auswirkt. Durch diese Kenntnisse erhoffen wir uns den Ablauf der Informationsweiterleitung besser verstehen zu können und eine weitere Individualisierung der Therapie von Lynch-Syndrom Patienten zu ermöglichen.

 

Ansprechpartner:

Dr. Angela Brieger
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität

Medizinische Klinik 1, Biomed.Forschungslabor
Haus 11, 2.OG
Theodor-Stern-Kai 7
D-60590 Frankfurt
Germany

Tel.: 069-6301-6218
Email:a.brieger@em.uni-frankfurt.de